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为什么湿法制粒这么简单的工艺,放大的时候却那么难?

医药信息新药开发2018-03-08 00:04:30

首先,我要告诉你,这和人有关;其次,这和你的设备有关。

人,之所以这么关键,因为他决定了什么样的处方设计能够有足够的操作窗口,什么样的小试阶段参数能够顺利在大的设备上实现;而设备因素,反过来会影响你在工艺放大过程中的衔接性。

今天,我们抛却处方因素,来讨论一下在小试阶段如何选择设备和设计工艺参数,才能降低工艺放大的风险,看看湿法制粒机还有哪些我们不知道的秘密……

先来了解一下,我们有什么样的设备:


湿法制粒机大概有上面两种模式,主要区别是,主桨一种顶驱式的,另一种底驱式。其他如密封、粘合剂输送、切刀等等的设计影响稍小。

先介绍顶驱式的设备,这种设备最早普遍于日本友谊和GEA的一些早期的型号,近年来使用越来越少。目前Bosch(huttlin)经过改良后,有重返辉煌的可能,市场反应不错。

优点:制粒柔和,混合效果好,出料彻底,放大线性好(操作窗口大,尤其是改良以后的设计)。

缺点:效率稍低(转速低),市场占有率小,技术转移和放大有时候受限。

底驱设备呢,目前使用非常广泛,几乎所有研发和生产单位都有,典型的是以GEA和Glatt为代表,以及国内的几乎所有的生产商

优点:制粒强度大,速度快效率高,使用广泛,是目前市场上主流的湿法制粒机设计形式。

缺点:混合效果一般,操作窗口小;放大线性随搅拌桨的设计不同而不同。


基于以上,我们今天就主要介绍第二种,底驱式的高效湿法制粒的工艺放大所需要考虑的关键问题;从上面我们了解到,这个类型的设备,主要由这几个部分组成:搅拌桨、切刀、喷液口、出料口和呼吸装置以及锅本身;可以说,和我们工艺最最相关的核心部件,就是搅拌桨,然而,实际上我们看到的,设计却千差万别:

那么,国内外有哪些主流供应商呢:

国外:

Aeromatic-Fielder (GEA-Niro)

Diosna 

Fluid Air 

Powrex (Glatt)

Huttlin 

Vector.......

国内:

台湾元成

北京航空

上海创志

富垚

精工

英格.......

现在,小伦,迦南也都开始做这个了,因为,这个实在是“太简单”了 ........就单个产品质量本身,目前国产货中好一些的已经可以和进口设备可以做到区别不大;剔除一些特制的功能,如特制材料涂层,高密闭,有易爆成分,在线加热/冷却和干燥,WIP/CIP等等。

但是,即使如此,实际上也不是那么简单,问问你的供应商,能否清楚地解释:

a. 6L和600L之间锅的几何尺寸如何保持等比的? 哪些关键的地方需要等比,哪些不需要,为什么?

b.搅拌桨和锅之间的间隙到底多大合适?6L和600L一样可以吗?

c.剪切刀的高度可以保持随着锅的体积增加而等比增加吗?那可换锅的情形呢?如何协调不同体积的锅,而切刀只能在同一个高度带来的影响?

d.6L的切刀是如何与600L的切刀具有相似的制粒效能?

算了吧,不要难为他们了,他们要是都很清楚这一点,设备就不会设计成现在我们看到的乱七八糟的样子了。

 

所以,在工艺放大过程中(从实验室到商业生产),我们需要区分这几种情况:

1. 使用的是同一个品牌系列的设备,注意,是品牌;

2.有不同品牌,但是都是国内外主流设备系列;

3.杂牌;

悲催的是,我们面临的最多的情形就是第3种,实验室用的是一家供应商的,而中试和生产分别用了其他的供应商或者设计的设备;而工艺放大失败这个黑锅(真黑,乃至大部分制剂工程师都看不到),却要我们广大制剂研发和工艺开发工作者来背,因为我们不知道,不同的原理在工艺放大过程中差异有多大!常常,领导把这个失败归咎于,我们的处方设计不合理或者参数没有优化到位;从现在开始,你要正视这个风险,设备选择权不在你的手上好不好。

 

那么现在,我们看看,从6L到600L,到底发生了什么?

1.物料性质和装量--最好不变

显然,不管何种设备,保持装量在设备的合理区间,有利于规避放大过程中的风险,因为,你没有必要和设备供应商的设计较真,虽然很多设备供应商都会告诉你,他们的设备都是可以Cover 30~70%的装载量,没有问题的……..但是,作为制剂工艺研发工作者,我还得告诉你,40~60%是比较舒服的区间;你的处方,最好不要发生任何变化。当然,也不是什么样的变化都是不可以的,今天我们不谈处方,以后再说。

 2.主桨线速度--最好不变

从线速度衍生出来的Froude系数等等,已经广泛用于主流湿法制粒机的工艺放大,陈挺老师有一张图汇总的比较全,可以参考(说明,不同供应商公布的Froude数稍有不同,但是趋势大致相当)。

从上面这种图,我们可以看出来:

a.25L以下,工艺放大比较简单,因为不管你在1~10L的设备怎么设计参数,在25L左右大部分制粒效果都可以重现出来,大不了,稍微调整一下参数; 但是,但是,但是,当从25L再往上的时候,窗口就越来越小了,工艺放大的问题,会逐渐显现出来(这种痛,是不是似曾相识?);这说明,我们中试车间,最少也要摆一个50L以上的(100L更好,但是,物料消耗你得伤得起),否则,你的后面工艺放大风险在你所谓的中试这个阶段一点也没有降低;

b.不同的品牌设备,可放大性是不同的。有的小试设备参数可以达到很宽的范围,实际上常常是没有必要的,因为大设备达不到这么远;

c.在小试阶段的时候,尽可能选择Froude数小的状态下完成制粒(也就是低转速);为什么呢?因为,设备越大,它能达到的Froude数范围就越在低位(设备越大,转速越低);这一点务必记住,你在小试非要在1500rpm才能实现的制粒情形,想想看后面大生产怎么实现?不管你用什么品牌的设备;

 

看上面的内容,可能有些战友有点懵,这里有必要简单解释一下,Froude系数是怎么来的呢?

这个是一个经典流体力学中衍生出来的一个概念,主要用于船舶等设计过程中需要重要考量的参数,大致的意思是:在惯性力和重力起重要作用的流动中,欲使两几何相似的物体满足动力相似条件,必须保证模型和实物的弗劳德数相等。

公式:很简单,可以看出,Froude数和转速的平方以及搅拌桨半径乘机成正比;

想了解更多,自己百度去。

但是,这个模型在我们湿法制粒工艺中会有个局限,就是以上公式模型都是基于我们的物料在制粒过程中属于流体,如果其性质和流体相差太远(这是常常发生的,毕竟它要经历均匀-不均匀-大致均匀这些阶段),这个模型的误差就越大;那么,这个时候,我们有没有办法判断终点了呢?

当然有。

 

3.扭矩力、电流和做功--保持一致或者等比

这些参数在今天的主流设备基本都可以直接读取,只需要收集不同阶段的参数和批量之间的数据,然后做回归,就可以大致推算出进一步放大的参数大致范围;还有一个更为简单的方法,一般优秀的供应商已经可以将他们不同级别的设备的放大参数调整区间告诉你了,这样你可以省去很多时间去推算;

然而,这个也不是万能的,因为:

a.会受操作的影响,尤其是小试阶段,比如加液的方式和时间;

b.传感器质量参差不齐,导致你读取的数据可能误差很大,尤其是小试阶段的设备;

c.不同物料,性质相差甚远。有些物料,没有平台期,窗口很小,这样一来,不管用何种参数,都不太好控制,比如一些水溶性比例非常高的物料;不要忘了,供应商给你的“理论”参数,是基于他们研究时候用的标准物料。

d.当使用不同的装载量的时候,大部分参数都需要依靠实际情况来适当调整(什么是实际情况? 经验,一会再说)。

 

4.制粒时间--可能需要调整

有时候,会把加液时间一起算进去,但是一定要记住加液时间和制粒时间,要分开计,这是两个阶段;

比较理想的状态是,固定转速,来优化时间;

最坏的状态是,一会固定转速调整时间,下一个阶段又是固定时间调整转速……实际上大部分情况下,时间和转速是鸡和蛋的关系。你只需要固定一个,去研究另外一个。考虑到,时间的维度更宽,所以通常,我会建议你固定转速去研究时间(记住,有例外);

 

5.粘合剂的量--大致不变

工艺放大的时候,常常需要适量调整;我们知道,粘合剂有两种加入方式,干粉和溶液。干粉形式加的时候,小试阶段容易计算处方量,省时省事。但是有个风险是,由于小试阶段的制粒强度(粘合剂的湿润程度)常常在工艺放大的时候发生变化,这样一来,在不同的工艺放大的阶段,如果粘合剂本身湿润程度发生变化(虽然时间相同,转速也调整过……但是依然可能发生),那么,它会直接影响颗粒的性质,而颗粒性质会显著影响后面的片剂质量。当然,粘合剂以溶液形式加入的时候,可以规避粘合剂没有充分湿润的风险,然而,小试阶段的时候实验不太容易掌控,比如粘合剂的量、容器的残留和润洗等等;选择哪一种,看你的处方可操作性,一般建议溶液形式加入,毕竟后期风险低;

 

6.物料的受力情况--一定会发生变化

物料随着批量增加,受力一定是发生了变化,而且不可控,而且不是等比和线性的,这里面的变化最为复杂也是导致工艺放大失败最主要的因素之一;

a.如果我们纵向看(锅的切面),那么随着批量增加,底层的物料受到的压力是随着物料的高度(厚度)呈线性增加的,尤其是使用了粘合剂以后,所以,相同的线速度的时候,制粒强度是随着批量增加而增加了的,这就是为什么,我们工艺放大的时候,不能只考虑线速度;

b.如果我们俯视,以中间为圆心,相同的线速度情况下,在制粒的主要区域(同心圆的最外侧),当然是锅的直径越小,向心力越大,制粒强度越大,原理读者可以去百度向心力公式看看;就如同,当你同样以100码的速度通过一个弯道的时候,弯道越弯,你发生车祸的概率越大。

我们发现,上面a和b,竟然趋势是相反的,这就给我们工艺放大的时候找模型带来了非常多的不方便,如果你的搅拌桨形状再奇形怪状,加上遇到操作窗口小的物料的时候,工艺放大真的很悲催。

 

7.关键尺寸和体积--几何等比

这一点,就交给设备供应商,他们应该解释的清楚,否则就太说不过去了。

 

小结:今天主要是站在设备角度来看,如何降低湿法制粒工艺放大过程中的风险。然而,在实际操作过程中,如何选择辅料,做成何种颗粒(选择什么指标来评价颗粒?握之成团….那个吗?),以及搅拌的均与性,是否需要加热,喷嘴的设计、加料出料、密封性能、切刀的设计、锅体形状、各个部件的材质等等,都需要留意,因为在不同的物料状态下,你不太可能遇见所有位置的风险。把所有的风险,控制在产业化阶段之前,就是真正的高手。

 

后记: 这一次,将一个看似简单的问题,从工业药剂学的角度,选择一个较小的面深入地和大家分享探讨制药工艺;我知道,大家都在关注政策,解读一致性评价,希望我们的CFDA争口气,最好都能指导我们哪怕是一个小小的实验,都有现成的指导原则。却,容易忽略,技术本身才是做好,顺利通过一致性评价的根本。在我看来,当一个项目发现问题的时候,首先应该是想到技术和科学上的风险,其次才是如何满足法规和申报的需求;说白了,你技术做的好,你就是标准!哪怕药典,也要为你而改变!能做到这一点,才是我们的研发和监管者真正强大的体现。但是,现实是骨感的,我们大部分企业和我们从业人员,就连CFDA,各种身不由己,本末倒置,常常,把指导原则奉为真理,而忽略实际上的科学和逻辑性。

末了,给大家留一个思考题,高效湿法制粒机中的那个切刀,到底怎样设计,才是科学的?要说透这个问题,最少需要500字;因为,你首先要知道,这里的科学包含哪些因素,然后,才能想到,这些因素是如何影响你的工艺的。

 

如果你想知道答案,本文以及答案将以跟帖的形式在丁香园制剂版<湿法制粒机专帖>一贴中揭晓: http://pharmaceutics.dxy.cn/bbs/topic/32766882 , 欢迎同行参与讨论。(点击阅读原文可直接跳转到丁香园《湿法制粒机专贴》)



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——研如玉——


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